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非常值得借鑒的一篇:中試放大生產(chǎn)工藝詳細(xì)規(guī)程

放大字體  縮小字體 發(fā)布日期:2024-10-17  來源:制藥工藝與裝備
核心提示:近期看到一篇關(guān)于藥品領(lǐng)域中試放大的文章,雖然不是食品的,但我們可以通過借鑒藥品生產(chǎn)中的這些經(jīng)驗(yàn)和做法,提高自己產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和可靠性,同時(shí)也能更好地適應(yīng)市場(chǎng)和法規(guī)的要求。
  近期看到一篇關(guān)于藥品領(lǐng)域中試放大的文章,雖然不是食品的,但我們可以通過借鑒藥品生產(chǎn)中的這些經(jīng)驗(yàn)和做法,提高自己產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和可靠性,同時(shí)也能更好地適應(yīng)市場(chǎng)和法規(guī)的要求。
 
  中間實(shí)驗(yàn)階段是進(jìn)一步研究在一定規(guī)模的裝置中各步化學(xué)反應(yīng)條件的變化規(guī)律,并解決實(shí)驗(yàn)室中所不能解決或發(fā)現(xiàn)的問題。雖然化學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)不會(huì)因?qū)嶒?yàn)生產(chǎn)的不同而改變,但各步化學(xué)反應(yīng)的最佳反應(yīng)工藝條件,則可能隨實(shí)驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而改變。因此,中試放大很重要。
 
一、實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行中試應(yīng)具備的條件
 
  1、小試收率穩(wěn)定,產(chǎn)品質(zhì)量可靠。
 
  2、造作條件已經(jīng)確定,產(chǎn)品,中間體和原理的分析檢驗(yàn)方法已確定。
 
  3、某些設(shè)備,管道材質(zhì)的耐腐蝕實(shí)驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)行,并有所需的一般設(shè)備。
 
  4、進(jìn)行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理方法。
 
  5、已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。
 
  6、已提出安全生產(chǎn)的要求。
 
二、中試放大的方法
 
  1、經(jīng)驗(yàn)放大:主要是憑借經(jīng)驗(yàn)通過逐級(jí)放大(小試裝置-中間裝置-中型裝置-大型裝置)來摸索反應(yīng)器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。
 
  2、相似放大:主要是應(yīng)用相似原理進(jìn)行放大。此法有一定局限性,只適用于物理過程放大。而不適用于化學(xué)過程的放大。
 
  3、數(shù)學(xué)模擬放大:是應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大,它是今后發(fā)展的方向。
 
  此外,微型中間裝置的發(fā)展也很迅速,即采用微型中間裝置替代大型中間裝置,為工業(yè)化裝置提供精確的設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)。其優(yōu)點(diǎn)是費(fèi)用低廉,建設(shè)快。
 
三、中試放大的任務(wù)
 
  主要有以下十點(diǎn),實(shí)踐中可以根據(jù)不同情況,分清主次,有計(jì)劃有組織地進(jìn)行。
 
  1、工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的最終確定。
 
  特別當(dāng)原來選定的路線和單元反應(yīng)方法在中試放大階段暴露出難以解決的重大問題時(shí),應(yīng)重新選擇其他路線,再按新路線進(jìn)行中試放大。
 
  2、設(shè)備材質(zhì)和型號(hào)的選擇。
 
  對(duì)于接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇問題尤應(yīng)注意。
 
  3、攪拌器型式和攪拌速度的考察。
 
  反應(yīng)很多是非均相的,且反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在小試時(shí)由于物料體積小,攪拌效果好,傳熱傳質(zhì)問題不明顯,但在中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn),注意攪拌型式和攪拌速度對(duì)反應(yīng)的影響規(guī)律,以便選擇合乎要求的攪拌器和確定適用的攪拌速度。
 
  4、反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究。
 
  試驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定完全符合中試放大的要求,為此,應(yīng)就其中主要的影響因素,如加料速度,攪拌效果,反應(yīng)器的傳熱面積與傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素,進(jìn)行深入研究,以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到更適用的反應(yīng)條件。
 
  5、工藝流程和操作方法的確定。
 
  要考慮使反應(yīng)和后處理操作方法適用工業(yè)生產(chǎn)的要求。特別注意縮短工序,簡(jiǎn)化操作,提高勞動(dòng)生產(chǎn)率。從而最終確定生產(chǎn)工藝流程和操作方法。
 
  6、進(jìn)行物料衡算。
 
  當(dāng)各步反應(yīng)條件和操作方法確定后,就應(yīng)該就一些收率低,副產(chǎn)物多和三廢較多的反應(yīng)進(jìn)行物料衡算。反應(yīng)產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應(yīng)前各個(gè)物料投量量的總和是物料衡算必須達(dá)到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能,提高效率,回收副產(chǎn)物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。對(duì)無(wú)分析方法的化學(xué)成分要進(jìn)行分析方法的研究。
 
  7、原材料,中間體的物理性質(zhì)和化工常數(shù)的測(cè)定。
 
  為了解決生產(chǎn)工藝和安全措施中的問題,必須測(cè)定某些物料的性質(zhì)和化工常數(shù),如比熱,黏度,爆炸極限等。
 
  8、原材料中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂。
 
  小試中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有欠完善的要根據(jù)中試實(shí)驗(yàn)進(jìn)行修訂和完善。
 
  9、消耗定額,原材料成本,操作工時(shí)與生產(chǎn)周期等的確定。
 
  在中試研究總結(jié)報(bào)告的基礎(chǔ)上,可以進(jìn)行基建設(shè)計(jì),制訂型號(hào)設(shè)備的選購(gòu)計(jì)劃。進(jìn)行非定型設(shè)備的設(shè)計(jì)制造,按照施工圖進(jìn)行生產(chǎn)車間的廠房建筑和設(shè)備安裝。
 
  在全部生產(chǎn)設(shè)備和輔助設(shè)備安裝完畢。如試產(chǎn)合格和短期試產(chǎn)穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程,交付生產(chǎn)。
 
  10、從實(shí)驗(yàn)室研究至中試生產(chǎn)。
 
四、研究的最終目的
 
  最終目的是生產(chǎn)出質(zhì)量合格的藥品,供醫(yī)療應(yīng)用。研究成果投入大量生產(chǎn)以前,必須研制出一條成熟、穩(wěn)定、適合于工業(yè)生產(chǎn)的技術(shù)工藝路線。研制過程分階段進(jìn)行,包括:實(shí)驗(yàn)研究階段,小量試制劑段,中試生產(chǎn)階段,最后才能過渡到工業(yè)生產(chǎn)。
 
  各個(gè)階段前后銜接,相互促進(jìn),任務(wù)各不相同,研究的重點(diǎn)也有差異,制備的規(guī)模逐漸由小變大。新藥申請(qǐng)注冊(cè)前應(yīng)完成中試生產(chǎn)。下面以合成藥物為例,說明各個(gè)階段的主要任務(wù)。
 
  1、實(shí)驗(yàn)室研究階段:
 
  這是新藥研究的探索階段,目的是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物和對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾,找出新藥苗頭。
 
  其主要任務(wù)是:合理設(shè)計(jì)化合物盡快完成這些化合物的合成;利用各種手段,確證化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu);測(cè)定化合物的主要物理參數(shù);了解化合物的一般性質(zhì),而對(duì)化合物的合成方法不作過多的研究。
 
  為了制備少量的樣品供藥理篩選,不惜采用一切分離純化手段,如反復(fù)分餾,多次重結(jié)晶,各種層析技術(shù)等。顯然,這樣的合成方法與工業(yè)生產(chǎn)的距離很大。
 
  2、小量試制階段:
 
  新藥苗頭確定后,應(yīng)立即進(jìn)行小量試制(簡(jiǎn)稱小試)研究,提供足夠數(shù)量的藥物供臨床前評(píng)價(jià)。其主要任務(wù)是:對(duì)實(shí)驗(yàn)室原有的合成路線和方法進(jìn)行全面的、系統(tǒng)的改革。在改革的基礎(chǔ)上通過實(shí)驗(yàn)室批量合成,積累數(shù)據(jù),提出一條基本適合于中試生產(chǎn)的合成工藝路線。
 
  小試階段的研究重點(diǎn)應(yīng)緊緊繞影響工業(yè)生產(chǎn)的關(guān)鍵性問題。如縮短合成路線,提高產(chǎn)率,簡(jiǎn)化操作,降低成本和安全生產(chǎn)等。
 
  研究確定一條最佳的合成工藝路線:
 
  1)一個(gè)化合物往往可以用不同的路線和方法合成,實(shí)驗(yàn)室最初采用的路線和方法不一定是最佳者,當(dāng)時(shí)對(duì)反應(yīng)條件,儀器設(shè)備,原材料來源等考察不多,對(duì)產(chǎn)率也不作過高要求,但這些對(duì)工業(yè)生產(chǎn)卻十分重要,應(yīng)通過小試研究改掉那些不符合工業(yè)生產(chǎn)的合成步驟和方法。
 
  一條比較成熟的合成工藝路線應(yīng)該是:合成步驟短,總產(chǎn)率高,設(shè)備技術(shù)條件和工藝流程簡(jiǎn)單,原材料來源充裕而且便宜。
 
  2)用工業(yè)級(jí)原料代替化學(xué)試劑
 
  實(shí)驗(yàn)室小量合成時(shí),常用試劑規(guī)格的原料和溶劑,不僅價(jià)格昂貴,也不可能有大量供應(yīng)。大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)盡量采用化工原料和工業(yè)級(jí)溶劑。小試階段應(yīng)探明,用工業(yè)級(jí)原料和溶劑對(duì)反應(yīng)有無(wú)干擾,對(duì)產(chǎn)品的產(chǎn)率和質(zhì)量有無(wú)影響。通過小試研究找出適合于用工業(yè)級(jí)原料生產(chǎn)的最佳反應(yīng)條件和處理方法,達(dá)到價(jià)廉、優(yōu)質(zhì)和高產(chǎn)。
 
  3)原料和溶劑的回收套用
 
  合成反應(yīng)一般要用大量溶劑,多數(shù)情況下反應(yīng)前后溶劑沒有明顯變化,可直接回收套用。有時(shí)溶劑中可能含有反應(yīng)副產(chǎn)物,反應(yīng)不完全的剩余原料,揮發(fā)性雜質(zhì),或溶劑的濃度改變,應(yīng)通過小試研究找出回收處理的辦法,并以數(shù)據(jù)說明,用回收的原料和溶劑不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。原料和溶劑的回收套用,不僅能降低成本,而且有利于三廢處理和環(huán)境衛(wèi)生。
 
  4)安全生產(chǎn)和環(huán)境衛(wèi)生
 
  安全對(duì)工業(yè)生產(chǎn)至關(guān)重要,應(yīng)通過小試研究盡量去掉有毒物質(zhì)和有害氣體參加的合成反應(yīng);避免采用易燃、易爆的危險(xiǎn)操作,實(shí)屬必要,一時(shí)又不能解決,應(yīng)找出相應(yīng)的防護(hù)措施。盡量不用毒性大的有機(jī)溶劑,尋找性質(zhì)相似而毒性小的溶劑代替。
 
  藥物生產(chǎn)的特點(diǎn)之一是原材料品種多,用量大,化學(xué)反應(yīng)復(fù)雜,常產(chǎn)生大量的廢氣、廢渣和廢物,處理不好,將嚴(yán)重影響環(huán)境保護(hù),造成公害。三廢問題在選擇工藝路線時(shí)就要考慮,并提出處理的建議。
 
  3、中試生產(chǎn)階段:
 
  中試生產(chǎn)是從實(shí)驗(yàn)室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必有可少的重要環(huán)節(jié),是二者之間的橋粱。中試生產(chǎn)是小試的擴(kuò)大,是工業(yè)生產(chǎn)的縮影,應(yīng)在工廠或?qū)iT的中試車間進(jìn)行。中試生產(chǎn)的主要任務(wù)是:
 
  1)考核小試提供的合成工藝路線,在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊要求,是否適合于工業(yè)生產(chǎn)。
 
  2)驗(yàn)證小試提供的合成工藝路線,是否成熟、合理,主要經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求。
 
  3)在放大中試研究過程中,進(jìn)一步考核和完善工藝路線,對(duì)每一反應(yīng)步驟和單元操作,均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。
 
  4)根據(jù)中試研究的結(jié)果制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),以及分析鑒定方法。
 
  5)制備中間體及成品的批次一般不少于3~5批,以便積累數(shù)據(jù),完善中試生產(chǎn)資料。
 
  6)根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等,初步進(jìn)行經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)的核算,提出生產(chǎn)成本。
 
  7)對(duì)各步物料進(jìn)行步規(guī)劃,提出回收套用和三廢處理的措施。
 
  8)提出整個(gè)合成路線的工藝流程,各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程,安全操作要求及制度。
 
  4、天然藥物有效單體的實(shí)驗(yàn)研究,小試研究和中試生產(chǎn)基本與合成藥物相似,只是用提取、分離、純化等工序代替各步化學(xué)合成反應(yīng)。
 
  中試生產(chǎn)的原料藥供臨床試驗(yàn),屬于人用藥物。中試生產(chǎn)的一切活動(dòng)要符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP),產(chǎn)品的質(zhì)量和純度要達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó)FDA規(guī)定,在新藥申請(qǐng)(NDA)時(shí)要提供原料藥中試生產(chǎn)(或今后大規(guī)模生產(chǎn))的資料。
 
五、設(shè)備的選擇工工藝管理的設(shè)計(jì)
 
  1、根據(jù)小試的結(jié)果,在多功能、中試車間,對(duì)設(shè)備進(jìn)行選擇,首先應(yīng)考慮設(shè)備容量是否適宜,設(shè)備材質(zhì)、管路材質(zhì)與工藝介質(zhì)的適應(yīng)性,是否耐腐蝕,加熱、冷卻和攪拌速度是否符合要求。
 
  2、物料輸送的方法(投料、出料、各步之間的流轉(zhuǎn)),如何防止跑料、凝固和堵塞等。
 
  3、物料的計(jì)量和加料的方法,如滴加如何有效控制?
 
  4、反應(yīng)有無(wú)氣體生成?會(huì)否沖料?如有必要,應(yīng)加氣液分離器,安裝回流管。
 
  5、離心,壓濾等分離條件是否滿足?
 
  根據(jù)以上情況和其他工藝要求,對(duì)設(shè)備,管路進(jìn)行適應(yīng)性改造。
 
六、投料前準(zhǔn)備
 
  1、對(duì)設(shè)備,尤其是新安裝和技改過的設(shè)備或久置不用的設(shè)備要進(jìn)行試壓、試漏工作,要結(jié)合清洗工作進(jìn)行聯(lián)動(dòng)試車,以確保投料后不用再動(dòng)火,在無(wú)泄漏的前況下,進(jìn)行設(shè)備管道保溫。
 
  2、做好設(shè)備的清洗和清場(chǎng)工作,確保不讓雜物帶入反應(yīng)體系,防止產(chǎn)生交叉污染和確保有序的工作。
 
  3、根據(jù)工藝要求和試驗(yàn)的需要核定投料系數(shù),計(jì)算投料量做到原材料配套領(lǐng)用,質(zhì)量合格,標(biāo)志清楚,分類定置安放。
 
  4、計(jì)劃和準(zhǔn)備好中間體的盛放器具和堆放場(chǎng)所。
 
  5、生產(chǎn)條件的檢查:蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢(可用手試一下閥門開啟后的前后溫差),閥門開關(guān)是否符合要求。
 
  6、物料是否均相,攪拌是否足以使他們混合均勻,固體是否沉積在底閥凹處,尤其固體催化劑或難溶原料的沉積,如何采取避免沉積的措施。
 
  7、各種儀表是否正常?估計(jì)整個(gè)過程(物料淺滿發(fā)生變化和投料偏少時(shí))溫度計(jì)是否能插到物料里。
 
  8、寫好操作規(guī)程和安全規(guī)程。
 
  9、對(duì)職工進(jìn)行培訓(xùn),工藝培訓(xùn)(尤其要講清楚控制指標(biāo)和要點(diǎn),違犯操作規(guī)程的危害和管道走向,閥門的進(jìn)出控制,落實(shí)超出控制指標(biāo)和突發(fā)事件的應(yīng)急措施)。進(jìn)行安全培訓(xùn)和勞動(dòng)保護(hù)培訓(xùn)。
 
  10、明確項(xiàng)目的責(zé)任人,組織好班次,骨干力量安排好跟班,明確職工與骨干與上級(jí)領(lǐng)導(dǎo)之間夜間溝通聯(lián)絡(luò)方法。
 
  11、做好應(yīng)急措施預(yù)案和必要的準(zhǔn)備工作。
 
七、中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程
 
  中試放大的目的是驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的反應(yīng)條件,及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等,為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù),以及物質(zhì)量和消耗等。
 
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  1、概述
 
  工藝過程—在生產(chǎn)過程中凡直接關(guān)系到化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成途徑的次序、條件(配料比、溫度、反應(yīng)時(shí)間、攪拌方式、后處理方法和精制條件等)統(tǒng)稱為工藝條件。其它過程則成為輔助過程。
 
  2、中試放大的重要性和形狀
 
  當(dāng)化學(xué)制藥工藝研究的實(shí)驗(yàn)室工藝完成后,即藥品工藝路線經(jīng)論證確定后,一般都需要經(jīng)過一個(gè)比小型試驗(yàn)規(guī)模放大50~100倍的中試放大,以便進(jìn)一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應(yīng)條件變化規(guī)律,并解決實(shí)驗(yàn)室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。
 
  新藥開發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品,以供應(yīng)臨床試驗(yàn)和作為藥品檢驗(yàn)及留樣觀察之用。根據(jù)該藥品劑量大小,療程長(zhǎng)短,通常需要2~10kg數(shù)量,這是一般實(shí)驗(yàn)室條件所難以完成的。
 
  確定工藝路線后,每步化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成反應(yīng)不會(huì)因小試、中試放大和大型生產(chǎn)條件不同而有明顯變化,但各步最佳工藝條件,則隨試驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整。
 
  中試放大的方法有經(jīng)驗(yàn)放大法、相似放大法和數(shù)學(xué)模擬放大法。
 
  1)經(jīng)驗(yàn)放大法—主要憑借經(jīng)驗(yàn)通過逐級(jí)放大(試驗(yàn)裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置)來摸索反應(yīng)器的特征。在合成藥物的工藝研究中,中試放大主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法,也是化工研究中的主要方法。
 
  2)相似放大法—主要應(yīng)用相似理論進(jìn)行放大。使用于物理過程,有一定局限性。
 
  3)(非線性)數(shù)學(xué)模擬放大法—應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大法,它是今后發(fā)展的主要方向。(數(shù)字工廠)
 
  3、中試放大的研究
 
  1)生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審
 
  一般情況下,單元反應(yīng)的方法和生產(chǎn)工藝路線應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室階段就基本選定。在中試放大階段,只是確定具體工藝操作和條件以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。但是當(dāng)選定的工藝路線和工藝過程,在中試放大時(shí)暴露出難以克服的重大問題時(shí),就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線,修正其工藝過程。
 
  2)設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇
 
  開始中試放大時(shí)應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式,并考查是否合適,尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。
 
  3)攪拌器型式與攪拌速度的考查
 
  藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多是非均相反應(yīng),其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。
 
  在實(shí)驗(yàn)室中由于物料體積較小,攪拌效率好,傳熱、傳質(zhì)的問題表現(xiàn)不明顯,但是在中試放大時(shí),由于攪拌效率的影響,傳熱,傳質(zhì)的問題就突出地暴露出來。因此,中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)注意研究攪拌器的型式,考察攪拌速度對(duì)反應(yīng)規(guī)律的影響,特別是在固-液非均相反應(yīng)時(shí),要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。
 
  4)反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究
 
  實(shí)驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素,如放熱反應(yīng)中的加料速度,反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù),以及制冷劑等因素進(jìn)行深入的試驗(yàn)研究,掌握它們?cè)谥性囇b置中的變化規(guī)律,以得到更合適的反應(yīng)條件。
 
  5)工藝流程與操作方法的確定
 
  在中試放大階段由于處理物料增加,因而又必要考慮使反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求,特別要注意縮短工序、簡(jiǎn)化操作。
 
  6)原輔材料和中間體的質(zhì)量控制
 
 、僭o材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測(cè)定。
 
 、谠o材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。
 
  (二)物料衡算
 
  物料衡算是化工計(jì)算中最基本,也是最重要的內(nèi)容之一。它也是能量衡算的基礎(chǔ)。通過物料衡算,可深入分析生產(chǎn)過程,對(duì)生產(chǎn)全過程有定量了解,就可以知道原料消耗定額,揭示物料利用情況;了解產(chǎn)品收率是否達(dá)到最佳數(shù)值,設(shè)備生產(chǎn)能力還有多大潛力;各設(shè)備生產(chǎn)能力是否匹配等。
 
  (1)物料衡算的理論基礎(chǔ)
 
  物料衡算—是研究某一個(gè)體系內(nèi)進(jìn)、出物料及組成的變化,即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍,可以是一個(gè)設(shè)備或多個(gè)設(shè)備,可以是一個(gè)單元操作或整個(gè)化工過程。
 
  物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律:
 
  進(jìn)入反應(yīng)器的物料量-流出反應(yīng)器的物料量-反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量=反應(yīng)器中的積累量
 
  在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中,物質(zhì)的轉(zhuǎn)化服從化學(xué)反應(yīng)規(guī)律,可以根據(jù)化學(xué)反應(yīng)方程式求出物質(zhì)轉(zhuǎn)化的定量關(guān)系。
 
 。2)確定物料衡算的計(jì)算基準(zhǔn)及每年設(shè)備操作時(shí)間
 
  1)物料衡算的基準(zhǔn)
 
  通常采用的基準(zhǔn)有:①以每批操作為基準(zhǔn),適用于間歇操作設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)或定型設(shè)備的物料衡算,化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。②以單位時(shí)間為基準(zhǔn),適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。
 
  2)以每公斤產(chǎn)品為基準(zhǔn),以確定原輔材料的消耗定額。
 
  3)每年設(shè)備操作時(shí)間:車間每年設(shè)備正常開工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計(jì)算,其中余下的36天作為車間檢修時(shí)間。
 
 。3)收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)和物料衡算步驟
 
  1)收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù):反應(yīng)物的配料比,原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的濃度、純度或組成,車間總產(chǎn)率,階段產(chǎn)率,轉(zhuǎn)化率。
 
  2)轉(zhuǎn)化率:對(duì)某一組分來說,反應(yīng)物所消耗的物料量與投入反應(yīng)物料量之比簡(jiǎn)稱該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。
 
  3)選擇性:各種主、副產(chǎn)物中,主產(chǎn)物所占分率。
 
  例:甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中由沒食子酸經(jīng)甲基化反應(yīng)制備三甲氧苯甲酸工序,測(cè)得投料沒食子酸 ① 25.0kg,未反應(yīng)的沒食子酸2.0kg,生成三甲氧苯甲酸 ② 24.0kg,求選擇性和收率。
 
 。4)車間總收率:
 
  車間總收率為各個(gè)工序收率的乘積。
 
 。5)物料計(jì)算的步驟
 
  1)收集合計(jì)算所必需的基本數(shù)據(jù)。
 
  2)列出化學(xué)反應(yīng)方程式,包括主反應(yīng)和副反應(yīng);根據(jù)給定條件畫出流程簡(jiǎn)圖。
 
  3)選擇物料計(jì)算的基準(zhǔn)。
 
  4)進(jìn)行物料衡算
 
  5)列出物料平衡表:①輸入與輸出的物料平衡表;②三廢排量表;③計(jì)算原輔材料消耗定額(kg)。
 
  (三)生產(chǎn)工藝規(guī)程
 
  化工人必學(xué):何為溶液結(jié)晶?結(jié)晶器的工作原理?
 
  一個(gè)藥物可以采用幾種不同的生產(chǎn)工藝過程,但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經(jīng)濟(jì)又最能保證產(chǎn)品重量的。人們把這種生產(chǎn)工藝過程的各項(xiàng)內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。
 
  生產(chǎn)工藝規(guī)程是指導(dǎo)生產(chǎn)的重要文件,也是組織管理生產(chǎn)的基本依據(jù);更是工廠企業(yè)的核心機(jī)密。先進(jìn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程是工程技術(shù)人員、崗位工人和企業(yè)管理人員的集體創(chuàng)造,屬于知識(shí)產(chǎn)權(quán)的范疇,要積極組織申報(bào)專利,以保護(hù)發(fā)明者和企業(yè)的合法利益。
 
 。1)生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用:
 
 、偕a(chǎn)工藝規(guī)程是組織工業(yè)生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件,生產(chǎn)的計(jì)劃、調(diào)度只有根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程安排,才能保持各個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)之間的相互協(xié)調(diào),才能按計(jì)劃完成任務(wù)。
 
 、谏a(chǎn)工藝規(guī)程也是生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的依據(jù)。
 
 、凵a(chǎn)工藝規(guī)程又是新建和擴(kuò)建生產(chǎn)車間或工廠的基本技術(shù)條件。
 
 。2)制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和基本內(nèi)容
 
  制定生產(chǎn)工藝規(guī)程,需要下列原始資料和包括的基本內(nèi)容:
 
  1)產(chǎn)品介紹:敘述產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等,包括名稱(商品名、化學(xué)名、英文名);化學(xué)結(jié)構(gòu)式,分子式、分子量;性狀(物化性質(zhì));質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法(鑒別方法,準(zhǔn)確的定量分析方法、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)最高限度檢驗(yàn)方法等);藥理作用、毒副作用(不良反應(yīng))、用途(適應(yīng)癥、用法);包裝與貯存。
 
  2)化學(xué)反應(yīng)過程:按化學(xué)合成或生物合成,分工序?qū)懗鲋鞣磻?yīng)、副反應(yīng)、輔助反應(yīng)(如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等)及其反應(yīng)原理。還要包括反應(yīng)終點(diǎn)的控制方法和快速化驗(yàn)方法。
 
  3)生產(chǎn)工藝流程:以生產(chǎn)工藝過程中的化學(xué)反應(yīng)為中心,用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學(xué)過程加以描述。
 
  4)設(shè)備一覽表:崗位名稱,設(shè)備名稱,規(guī)格,數(shù)量(容積、性能),材質(zhì),電機(jī)容量等。
 
  5)設(shè)備流程和設(shè)備檢修:設(shè)備流程圖是用設(shè)備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設(shè)備的銜接關(guān)系。
 
  6)操作工時(shí)與生產(chǎn)周期:記敘各崗位中工序名稱、操作時(shí)間。
 
  7)原輔材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規(guī)格項(xiàng)目瞪列表。
 
  8)生產(chǎn)工藝過程:配料比;工藝操作;主要工藝條件及其說明;生產(chǎn)過程中的中間體及其理化性質(zhì)和反應(yīng)終點(diǎn)控制;后處理方法及收率等。
 
  9)生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo):生產(chǎn)能力(年,月);中間體、成品收率,分步收率和產(chǎn)品總收率,收率計(jì)算方法;勞動(dòng)生產(chǎn)率及成本;原輔材料及中間體消耗定額。
 
  10)技術(shù)安全與防火、防爆
 
  11)主要設(shè)備的使用與安全注意事項(xiàng)
 
  12)成品、中間體、原料檢驗(yàn)方法
 
  13)資源綜合利用和三廢處理
 
  14)附錄(有關(guān)常數(shù)及計(jì)算公式等)
 
八、生產(chǎn)過程注意事項(xiàng)
 
  1、嚴(yán)格按操作規(guī)程、安全規(guī)程操作,不能隨意更改。如發(fā)現(xiàn)新問題需更改,必須有充分的小試作基礎(chǔ)。
 
  2、嚴(yán)格控制反應(yīng)條件如溫度,PH值等,萬(wàn)一超標(biāo)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行處理(小試就應(yīng)考慮到,小試應(yīng)做過破壞性試驗(yàn),找出處理辦法)
 
  3、注意中試,試生產(chǎn)溫度計(jì)的傳熱敏感度與小試不一樣,溫度變化存在滯后性,應(yīng)提前預(yù)計(jì)到這一點(diǎn)進(jìn)行有關(guān)操作。
 
  4、真空系統(tǒng)出現(xiàn)漏氣如何檢查和應(yīng)急處理,尤其在高溫情況下,應(yīng)及時(shí)采取應(yīng)急措施。
 
  5、突發(fā)停電,停汽,停水,停冷凍鹽水應(yīng)立刻分別采取必要的應(yīng)急措施(必要時(shí)配備和啟用備用電源,N2保護(hù)等)
 
  6、注意生產(chǎn)中的放大效應(yīng),一般應(yīng)逐步放大,不能單考慮進(jìn)度,否則“欲速而不達(dá)”,要循序漸進(jìn)。
 
  7、由于不可預(yù)計(jì)因素和放大效應(yīng)的存在,對(duì)單批投料量必須進(jìn)行控制,實(shí)行分級(jí)審批制度。
 
  8、對(duì)反應(yīng)過程中的現(xiàn)象進(jìn)行認(rèn)真的仔細(xì)的觀察,及時(shí)記好記錄,并及時(shí)分析出現(xiàn)的現(xiàn)象,要做好小試的先導(dǎo)或跟蹤驗(yàn)證工作。各相關(guān)人員必須有高度的責(zé)任心,密切關(guān)注整個(gè)生產(chǎn)過程的情況,及時(shí)采取措施解決出現(xiàn)的問題。
 
  9、每一步驟的終點(diǎn)如何判斷要有明確的指標(biāo)和方法,每一步進(jìn)行嚴(yán)格控制,可與反應(yīng)中出現(xiàn)的現(xiàn)象綜合起來判斷。
 
  10、正確選擇后處理方法。進(jìn)行萃取、結(jié)晶和重結(jié)晶等單元操作,在選擇萃取劑和溶劑時(shí),正確運(yùn)用“相似相溶”原則來考慮雜質(zhì)、產(chǎn)物的溶解度。選擇溶劑時(shí)一定要在考慮工藝的適用性的同時(shí),要考慮經(jīng)濟(jì)性和可行性,如價(jià)格,毒性及是否可回收和易回收等。小試進(jìn)行后處理時(shí)就應(yīng)考慮到這幾方面。
 
九、安全問題
 
  1、充分的小試是中試和試生產(chǎn)成功的保證,小試多化力氣,多設(shè)想各方面在中試、生產(chǎn)時(shí)的實(shí)施方法和可操作性,考慮得越仔細(xì),越周到,中試、試生產(chǎn)就會(huì)越順利,不會(huì)出現(xiàn)生產(chǎn)事故和安全事故。
 
  2、技改動(dòng)火的安全是安全工作的關(guān)鍵,由于多項(xiàng)目在同一車間,這個(gè)項(xiàng)目在技改,其他項(xiàng)目在生產(chǎn),或同一系統(tǒng)中前一產(chǎn)品生產(chǎn)過,現(xiàn)改產(chǎn)另一產(chǎn)品,或由于某一問題未事先考慮到中途進(jìn)行技改。
 
  不管哪種情況,凡能移到車間外進(jìn)行動(dòng)火的一定要拆出去動(dòng)火,盡量避免在車間內(nèi)動(dòng)火,不得已必須在車間內(nèi)動(dòng)火的,必須做好清洗和隔離工作(包括設(shè)備,容器,管道),不能留下死角,要嚴(yán)格動(dòng)火制度。
 
  3、職工培訓(xùn)和嚴(yán)格遵守規(guī)章制度和操作規(guī)程是安全工作的重點(diǎn)。
 
  4、職責(zé)分工要明確,投料前應(yīng)填寫“中試試生產(chǎn)項(xiàng)目情況一覽表“明確責(zé)任人,相互要及時(shí)溝通,要有嚴(yán)格的制度和高度的責(zé)任心,骨干力量要跟班,有情況應(yīng)及時(shí)采取應(yīng)對(duì)措施。
 
  5、事先應(yīng)預(yù)計(jì)到可能出現(xiàn)的安全問題,環(huán)保問題和勞動(dòng)保護(hù)問題,并采取相應(yīng)措施。
編輯:foodqm

 
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