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幾類試驗材料記錄中應(yīng)包括的信息

放大字體  縮小字體 發(fā)布日期:2022-10-19
核心提示:樣品和對照品的來源、批號及效期。常見問題:記錄不完整:① 方法學(xué)研究中未記錄樣品的批號/供試品來源信息。不同工藝研究階

樣品和對照品的來源、批號及效期。

常見問題:

記錄不完整:

① 方法學(xué)研究中未記錄樣品的批號/供試品來源信息。不同工藝研究階段樣品的雜質(zhì)情況有可能不同,在原始記錄和申報資料中,進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究時,尤其要注明所用樣品的批號。在方法開發(fā)及研究階段,要重視所用的樣品信息,記錄所使用樣品的批號,做到樣品的可追溯性,保證方法的適用性。

② 質(zhì)量研究原始資料中,未見相關(guān)對照品、雜質(zhì)對照品來源、批號、標(biāo)化等信息,且在進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量測定等計算時,均未對使用的對照品純度等信息進(jìn)行標(biāo)示。

③ 原始記錄中沒有原研制劑的相關(guān)信息。

未見異構(gòu)體檢查時用消旋體對照品的來源記錄及標(biāo)化記錄。研究所用消旋體對照品多為自制,其制備記錄常常在原始記錄核查時,沒有與其他記錄同時提交。這一情況的發(fā)生,往往反映了原始記錄存檔工作不規(guī)范,沒有對研究中涉及的記錄等及時歸檔,造成遺漏。

造成供試品、樣品來源信息缺失的原因常見的有以下幾種情況:

①粗品是合成室提供,質(zhì)量研究所使用的合成粗品未記錄粗品來源、批號、含量等信息;

②小試樣品、空白輔料等由制劑室提供,空白試驗、專屬性試驗、輔料干擾試驗、強(qiáng)制降解試驗等質(zhì)量研究中使用輔料、空白、陰性空白等,原始資料中未見相關(guān)的試制記錄、來源及批號。尤其在研究復(fù)方制劑,空白處方可能不同,一定要明確空白輔料的配制情況;

③外包、委托試驗要注意留存試制記錄、相互之間物料的交接、郵寄記錄和憑證,以便溯源及作為證明性的文件使用。尤其對原、輔料進(jìn)行了特殊處理,而申報單位沒有相應(yīng)的條件時,更應(yīng)該保存相應(yīng)的證明性文件。如某原料藥微粉化處理外包完成,原始記錄中缺少樣品交接、微粉后樣品粒度分布檢測評價的相關(guān)內(nèi)容,造成制劑中對原料粒度要求不夠明確。

儀器設(shè)備名稱、型號、儀器編號:

(1)詳細(xì)記錄試驗所使用儀器設(shè)備的名稱、型號,儀器編號,即對實驗所用儀器設(shè)備可溯源。

(2)實驗室有多臺同型號或同類別的儀器時,應(yīng)進(jìn)行編號,賦予每臺儀器唯一性信息,并在實驗記錄中詳細(xì)注明儀器使用的情況。同一研究課題在不同儀器上同時進(jìn)行同一試驗項目時,尤其要在實驗記錄上注明各試驗是在哪臺儀器上進(jìn)行的。

如:在質(zhì)量研究中,使用大量相同型號儀器、色譜柱,實驗人員僅記錄了儀器型號、色譜柱填料、色譜柱長度直徑等內(nèi)容,但未標(biāo)注具體唯一標(biāo)識,造成各試驗及圖譜儀器使用情況無法追溯;在HPLC檢測條件摸索中,更換色譜條件時,僅從圖譜看,平衡時間不夠,實際的情況是為節(jié)約時間,提前在另一臺液相色譜儀上沖洗色譜柱;還有的出現(xiàn)兩張圖譜時間重疊情況,實際是在兩臺同型號的液相色譜儀上同時進(jìn)行檢測,但實驗記錄上均未詳細(xì)記錄,疑似存在真實性問題。

(3)在試驗中如果用到了特殊的儀器設(shè)備、器皿等,也應(yīng)特別注明。如:某試驗,因樣品的特殊性應(yīng)采用鉑金坩堝,在測定熾灼殘渣時記錄中沒有體現(xiàn),無法證明其試驗過程和結(jié)果的真實性。

自制試劑的配制方法、配制時間和保存條件等。

使用按照藥典或確定的標(biāo)準(zhǔn)配置的溶液時,也應(yīng)詳細(xì)記錄溶液的配置時間、配制過程,包括稱樣量、溶劑的加入體積等。

常見問題:沒有記錄取樣量、操作步驟等,無法判斷溶液濃度的準(zhǔn)確性。如:氯化物的鑒別試驗原始記錄不完整,僅寫依法測定;重金屬檢查中,無標(biāo)準(zhǔn)鉛濃度及取樣量的記錄;比旋度、鑒別、酸度及溶液的澄清度與顏色所使用的溶液,均無取樣量及稀釋過程記錄。在進(jìn)行這類試驗時,往往是在統(tǒng)一模板中記錄,模板只根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了具體的操作方法,如:取樣量、樣品配制濃度、檢查方法等,但在操作部分沒有設(shè)計相應(yīng)的空格記錄上述信息。

對于緩沖溶液、流動相、儲備液、標(biāo)準(zhǔn)液等即使是經(jīng)常配制的,每次在配制時都應(yīng)該記錄各試劑的實際稱樣量、溶劑使用體積、簡單配制步驟等,以保證數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。對于多次使用的試劑、溶液,更應(yīng)該注意要標(biāo)注配制日期、效期、批號、保存條件等。

5、實驗環(huán)境

根據(jù)實驗的具體要求,對環(huán)境條件敏感的實驗,應(yīng)記錄當(dāng)天(時)的天氣情況和實驗的微小氣候(如光照、通風(fēng)、潔凈度、溫度及濕度等)。

(1)沒有記錄環(huán)境情況,導(dǎo)致不確定因素增加,對于一些實驗的異常情況,無法確定原因。此外,受環(huán)境影響的試驗,如無相應(yīng)記錄,無法判斷試驗的準(zhǔn)確性。如:含量測定為非水滴定,滴定液的溫度,測定時的溫度都沒有相關(guān)記錄;非水滴定含量項下高氯酸滴定液濃度未進(jìn)行溫度校正;比旋度測定一般測定溫度要求20℃,原始記錄無相應(yīng)試驗時的溫度記錄。

(2)穩(wěn)定性試驗、影響因素試驗、破壞試驗沒有取、放樣記錄,沒有記錄樣品的存放條件,未記錄樣品的包裝情況,沒有記錄放樣、取樣時間。如:對光敏感的試驗,未記錄避光情況;影響因素試驗、光照破壞試驗中光照試驗未記錄光照強(qiáng)度。雖然按照《原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》,影響因素試驗一般是去除包裝進(jìn)行試驗的,穩(wěn)定性試驗是采用上市包裝,但在進(jìn)行具體試驗時,尤其在考察樣品穩(wěn)定性的初期階段以及包裝材料篩選時應(yīng)明確記錄放樣時樣品的狀態(tài)。

(3)穩(wěn)定性試驗方案中規(guī)定了穩(wěn)定性試驗放樣條件,在原始記錄中沒有填寫具體的放樣條件,只是寫明了試驗?zāi)康模?/strong>如:加速、長期、影響因素光照、高濕、高溫40℃,高溫60℃等,在原始記錄中沒有填寫具體的放樣條件。未記錄放樣時是否去除包裝。雖然試驗方案中規(guī)定了相應(yīng)的條件,但在進(jìn)行試驗時,要記錄每個觀測點的溫濕度、光照等數(shù)據(jù),觀測頻率要根據(jù)控制環(huán)境的設(shè)備的穩(wěn)定性情況來定,并應(yīng)進(jìn)行過相應(yīng)的驗證。

(4)穩(wěn)定性試驗、影響因素試驗取出樣品后,未立即檢測的,缺少樣品取出后的放置方式和條件。如:影響因素10天取樣時,由于其他課題的試驗正在進(jìn)行,取樣后未立即測定(如92.5%RH10天取樣后放置至14天測定)也沒有記錄存放條件。

(5)熱循環(huán)試驗只有實驗方案,無具體操作步驟。對于熱循環(huán)試驗,除在實驗方案中明確試驗方法和步驟外,還應(yīng)在試驗過程中詳細(xì)記錄試驗的操作步驟,包括溫度、取放樣時間等,以保證試驗的可重復(fù)性,保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。如熱循環(huán)試驗歷時12天,經(jīng)2℃~8℃2天,40℃2天,3次循環(huán),條件變更無具體記錄,無具體時間、條件等記錄,無取樣記錄。

6、實驗方法

常規(guī)方法在首次實驗記錄時注明來源,簡述步驟;改進(jìn)、創(chuàng)新方法應(yīng)詳細(xì)記錄實驗步驟和操作細(xì)節(jié)。要記錄確定方法的依據(jù),包括提供文獻(xiàn)資料及與早期試驗的關(guān)聯(lián)。在進(jìn)行工藝、質(zhì)量、動物試驗方法學(xué)摸索試驗時,應(yīng)記錄方法有哪些改變、改變目的、考察指標(biāo)等。

7、實驗過程

具體操作、觀察到的現(xiàn)象,異,F(xiàn)象的處理及其產(chǎn)生原因,影響因素的分析等。對于藥學(xué)實驗,在實驗過程中應(yīng)具體記錄的內(nèi)容為

物料:固體,應(yīng)記錄具體的稱量量;液體記錄體積;溶液配制方式:加熱、振搖、磁力攪拌、超聲等。工藝:物料的前處理、投入的物料名稱和量、投入方式和步驟、操作步驟、各工藝參數(shù)、現(xiàn)象、得到的物料量、異常情況及處理等。中間體的監(jiān)控:監(jiān)控時間點、方法、現(xiàn)象和結(jié)果、圖譜等。質(zhì)量和穩(wěn)定性研究:空白和校正情況、取樣量、溶液稀釋和配制步驟、測定步驟、測定數(shù)據(jù)、現(xiàn)象、異常情況及處理等。常見問題包括以下方面。

(1)以實驗方案設(shè)計或?qū)嶒灧椒ù嬗涗洠磳嶒炦^程進(jìn)行記錄。如在溶出度線性試驗中,原始記錄和申報資料中均描述為:“……精密量取續(xù)濾液1ml至25ml量瓶中,加溶出介質(zhì)至刻度,搖勻,作為溶液①。分別精密量取溶液①5ml、25ml、1ml、5ml,分別置……”,所述使用溶液①的量為36ml,超過了所配溶液的量(25ml);以實驗方案代替實驗記錄,實驗時未及時記錄,與實驗方案相比有變化的地方,記錄中未注明。如果從實驗的可重現(xiàn)性進(jìn)行核查,疑似存在真實性問題。方案或?qū)嶒灧椒ㄖ袠悠、溶劑、濃度等量一般以“……左右”或“約……”等表示,而實驗過程中實際的取樣稱量、體積、溫度等必須是具體的測定數(shù)值。

(2)實驗過程沒有取樣量、操作步驟,測定數(shù)據(jù),只記錄了實驗結(jié)果,記錄不完整。如果不是在線記錄重量、體積、溫度等,一般應(yīng)該有即時的數(shù)據(jù)記錄。如在工藝摸索中,考察物料的流動性,只記錄了結(jié)果:“流動性差、不易操作”,無具體數(shù)據(jù)。

在實際研究中,相關(guān)人員是通過樣品的休止角及流動時間對樣品的流動性進(jìn)行的評價的,只有通過比較休止角及流動時間,才能在處方篩選過程中,對變化的趨勢作出判斷,才能對各處方的流動性、操作性做出比較。

(3)未及時記錄實驗中操作等的變化,影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。如有關(guān)物質(zhì)檢測限,原始記錄和申報資料進(jìn)樣量均為20μl,圖譜顯示進(jìn)樣量為10μl。實際情況是有關(guān)物質(zhì)檢測限測定中,當(dāng)樣品稀釋至第三步時,根據(jù)圖譜中信噪比情況估計減半樣品濃度可接近檢測限。試驗中為簡化操作步驟,直接將20μl進(jìn)樣量減少為10μl進(jìn)行考察,但在記錄中由于慣性思維仍按照進(jìn)樣量為20μl計算為0.42ng(稱樣量10.45mg/稀釋體積500000ml×進(jìn)樣量20μl=0.42ng),實際圖譜顯示進(jìn)樣量為10μl,所以檢測限應(yīng)為0.21ng。

(4)在一些合成工藝摸索實驗中,對中間體的控制采用HPLC法,只是提供了圖譜和數(shù)據(jù),沒有相關(guān)的方法。對方法的適用性和有效性無從判斷。

(5)在進(jìn)行處方篩選時,應(yīng)詳細(xì)記錄各處方中原輔料的使用量、配制過程及工藝參數(shù),這些都是處方篩選的目標(biāo)。如處方篩選原始記錄中,不同處方的設(shè)計方案沒有具體操作數(shù)據(jù),如處方中各輔料無具

(6)體稱量數(shù)據(jù),粘合劑無具體配制過程;原料藥投料缺少折算公式。

生產(chǎn)工藝缺乏系統(tǒng)的研究過程的描述和總結(jié),缺乏從小試到放大生產(chǎn)的整個研究過程的推進(jìn)的體現(xiàn)。在小試到中試放大過程中工藝參數(shù)、原輔料的變化等都應(yīng)該有明確的記錄,有變化的理由等說明,減少隨意性,保證科學(xué)性。如制劑中試放大樣品制備委托其他公司進(jìn)行,從小試到中試放大工藝參數(shù)等進(jìn)行了調(diào)整變化,未說明變化的具體情況,也沒有說明變化的原因。

(7)需要進(jìn)行空白試驗或系統(tǒng)適用性試驗的,應(yīng)對空白試驗或系統(tǒng)適用性試驗進(jìn)行記錄,包括溶液配制、操作步驟、結(jié)果等。如空白滴定未記錄具體的體積及相應(yīng)的電位值,僅給出了0.1ml,且僅作一次空白,每個方法學(xué)驗證未按要求做空白校正,甚至中間精密度(由另一個檢驗員測定)也未進(jìn)行空白校正。

(8)實驗前需要進(jìn)行校正的儀器設(shè)備,應(yīng)該記錄校正情況,包括使用的試劑、簡述校正步驟、校正結(jié)果等。熔點儀、pH計、滲透壓等使用前需要進(jìn)行校正,應(yīng)記錄校正過程和結(jié)果;采用其他試驗的數(shù)據(jù)或方法,應(yīng)記錄來源,以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

(9)使用UV、IR、HPLC等儀器測定時,一定要及時記錄,包括樣品的配制過程,以保證所用的樣品、溶劑、溶液濃度等是正確的。只留有圖譜,不能說明圖譜代表的就是所測的樣品,應(yīng)與原始記錄相對應(yīng)。如UV鑒別試驗,申報資料中提及對照品、輔料進(jìn)行UV掃描并給出結(jié)果,但原始記錄中未見相關(guān)試驗記錄,試驗無法溯源,對其真實性產(chǎn)生質(zhì)疑。

(10)在研究過程中,所有的研究內(nèi)容(成功的或失敗的)、圖譜等都應(yīng)該保留并詳細(xì)記錄,保證研究軌跡清楚且可溯源,以說明所確定方法的可行性、結(jié)果的準(zhǔn)確性;儀器的維修、保養(yǎng)記錄也要注意留存,以便于在有異常現(xiàn)象時進(jìn)行影響因素分析。

(11)在進(jìn)行輔料干擾試驗、回收率等研究時,要對空白輔料的配制有詳細(xì)的記錄,包括稱量、配制過程等;應(yīng)該對所配制的標(biāo)準(zhǔn)溶液、儲備液、輔料等進(jìn)行編號,在以后使用時,也要記錄相應(yīng)的編號,通過編號可以回溯,找到配制記錄。

(12)按照藥典附錄進(jìn)行的試驗和不需要作方法學(xué)研究的檢查項目.如:熔點、溶解度、pH值、氯化物、可見異物、不溶性微粒等,要按照規(guī)定的方法進(jìn)行操作,注意及時記錄實驗方法,同時要記錄環(huán)境溫濕度、取樣量、溶劑使用量、具體的操作步驟、現(xiàn)象等,保證最終數(shù)據(jù)是按照規(guī)范操作方法的要求得到的,以證明數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

8、實驗結(jié)果

準(zhǔn)確記錄計量觀察指標(biāo)的實驗數(shù)據(jù)和定性觀察指標(biāo)的實驗變化。對于需要準(zhǔn)確記錄實驗數(shù)據(jù)的,除非是在線記錄,均應(yīng)該在讀取每個數(shù)據(jù)時,及時記錄在試驗記錄本上,并且在記錄中明確給出計算方法和公式。使用Excel進(jìn)行計算,提交的原始記錄中應(yīng)該附有打印的相應(yīng)測量數(shù)據(jù)、計算結(jié)果及表格,計算機(jī)中應(yīng)該保存有相應(yīng)的原始文檔,在現(xiàn)場核查時應(yīng)該能夠溯源。

常見問題:

①原始記錄中沒有峰面積的記錄、無計算公式,只有結(jié)果,缺少原始性。大部分實驗結(jié)果都是在電腦上用Excel計算。無峰面積的記錄是由于數(shù)據(jù)表格是粘貼在記錄中,沒有粘牢,造成數(shù)據(jù)表丟失。

②含量測定研究未給出計算公式,且未按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定要求計算:未扣除干燥失重計算含量。

③試驗時數(shù)據(jù)記錄臨時記錄在草稿本或一張紙上,事后謄寫。

9、結(jié)果分析

每次(項)實驗結(jié)果應(yīng)做必要的數(shù)據(jù)處理和分析,并有明確的文字小結(jié)。尤其處方工藝篩選、質(zhì)量研究方法篩選和驗證工作中,應(yīng)該在每次試驗結(jié)束后,對研究結(jié)果進(jìn)行分析和評價,包括:從現(xiàn)有實驗結(jié)果可以得到的結(jié)論,方法是否可行,尚需要進(jìn)行哪些優(yōu)化,下一步工作的目標(biāo)等。

10、實驗人員

應(yīng)記錄所有參加實驗研究的人員。常見問題:實驗人員沒有及時簽名。要加強(qiáng)復(fù)核工作,關(guān)注人員離職時原始記錄和研究工作的交接。 
編輯:songjiajie2010

 
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