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QC人注意了!新版GMP拒絕了你的“QA取樣,QC化驗(yàn)”模式

放大字體  縮小字體 發(fā)布日期:2022-06-30
核心提示: 一般的藥企都是執(zhí)行GMP管控,逐步食品企業(yè)也會(huì)借鑒參考,而且目前很多的保健食品企業(yè)以及功能性食品的企業(yè)也都是使用GMP的
 一般的藥企都是執(zhí)行GMP管控,逐步食品企業(yè)也會(huì)借鑒參考,而且目前很多的保健食品企業(yè)以及功能性食品的企業(yè)也都是使用GMP的管控,今天一起來看看新版GMP的變化。

 

在執(zhí)行98版GMP期間,“QA取樣,QC化驗(yàn)”是一種常見說法。很多企業(yè)也是這樣做的,但新版GMP是要求QC人員來承擔(dān)取樣工作的。

質(zhì)量控制涵蓋藥品生產(chǎn)、放行、市場質(zhì)量反饋的全過程,包括原輔料、包裝材料、工藝用水、中間體及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法的建立、取樣、檢驗(yàn)和產(chǎn)品穩(wěn)定性考察和市場不良反饋樣品的復(fù)核等工作。
 
QC實(shí)驗(yàn)室是質(zhì)量控制活動(dòng)的主要載體,其核心目的在于獲取反映產(chǎn)品質(zhì)量的真實(shí)、正確的檢驗(yàn)數(shù)據(jù),為質(zhì)量評(píng)估提供依據(jù)。
 
 

01

真實(shí)性

 


新版GMP第四條指出:“企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本規(guī)范(即GMP),堅(jiān)持誠實(shí)守信,禁止任何虛假、欺騙行為”。
 
在制藥行業(yè),記¼造假是一個(gè)較普遍的現(xiàn)象。
 
作為從事質(zhì)量檢驗(yàn)和質(zhì)量管理的人員,其職業(yè)生涯始終應(yīng)以真實(shí)、誠實(shí)為底線。但現(xiàn)實(shí)中,常常由于或迫于某些原因,默認(rèn)或參與了“造假”。

檢驗(yàn)記¼真實(shí)性的問題常見的有:

 

 

  • 環(huán)境的記¼;

  • 儀器的使用記¼;

  • 各個(gè)產(chǎn)品(或中間體)的檢驗(yàn)記¼;

  • 水系統(tǒng)、凈化空氣系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)記¼;

  • 各個(gè)原、輔料的進(jìn)庫檢驗(yàn)記¼;

  • 成品出廠檢驗(yàn)記¼(一些“鑒別”項(xiàng)不做的現(xiàn)象普遍存在);

  • 儀器的校驗(yàn)記¼。

 

檢驗(yàn)記¼的造假,除了個(gè)人“偷懶”的原因,大多源于企業(yè)對(duì)檢驗(yàn)人員的配置不足。公司檢驗(yàn)人員的數(shù)量與產(chǎn)品、中間體、原料藥、輔料和藥包材等檢驗(yàn)工作量(即檢驗(yàn)項(xiàng)目的數(shù)量與頻率)不匹配,根本無法及時(shí)地完成日常檢驗(yàn)工作,直接導(dǎo)致了檢驗(yàn)人員為保證生產(chǎn)順利進(jìn)行,以及為了應(yīng)對(duì)各種GMP歷行檢查,不得已而為之。
 
“真實(shí)性”是個(gè)道德問題。不論是具體到一個(gè)化驗(yàn)員,還是公司的高管。解決“真實(shí)性”的問題,說簡單也很簡單,說難也真難!
 

02

正確性

 


 正確性,源于對(duì)法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確把握;也與具體操作的是否規(guī)范有關(guān)。這均決定于檢驗(yàn)人員的素質(zhì)。
 
所以,檢驗(yàn)人員的學(xué)歷、所學(xué)專業(yè)、工作經(jīng)驗(yàn)及持續(xù)不斷地培訓(xùn),對(duì)減少和避免錯(cuò)誤的發(fā)生非常關(guān)鍵。
 
(一)關(guān)于取樣問題
 
在執(zhí)行98版GMP期間,“QA取樣,QC化驗(yàn)”是一種常見說法。很多企業(yè)也是這樣做的。
 
但在新版GMP把與取樣相關(guān)的規(guī)定內(nèi)容列入了“第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”的“第一節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理”中(見第222條)。可見,新版GMP是要求QC人員來承擔(dān)取樣工作的。
 
另外,新版GMP強(qiáng)調(diào)了取樣人需經(jīng)“授權(quán)”(見第222條(二)中的第一點(diǎn))。
 
因此,在實(shí)施新版GMP時(shí),一定要對(duì)取樣人員做出明確指定,并發(fā)放授權(quán)書。

(二)關(guān)于非《中國藥典》收載的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中“參見《中國藥典》附¼”的問題
 
在像《部頒標(biāo)準(zhǔn)》這樣的非《中國藥典》收載的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中,往往會(huì)出現(xiàn),如“照氣相色譜法(是中國藥典2000年版一部附¼Ⅶ A)”這類的提法。
 
但很多時(shí)候,大家忽略了《中國藥典》的“附¼”,是隨著《中國藥典》自動(dòng)升級(jí)的,若有新版《中國藥典》實(shí)施了,其“附¼”也會(huì)隨之升級(jí),替代過去的版本。
 
因而,在執(zhí)行時(shí),經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)執(zhí)行“附¼”時(shí)發(fā)生錯(cuò)誤的現(xiàn)象
 
(三)產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)“檢測(cè)指標(biāo)”制定問題
 
許多制藥企業(yè)在制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)時(shí),δ在關(guān)鍵項(xiàng)目、易降解的項(xiàng)目的指標(biāo)上與國家標(biāo)準(zhǔn)拉開適當(dāng)?shù)牟罹啵ê俊⒂嘘P(guān)物質(zhì)、溶出度、熔點(diǎn)、水分等)。
 
國家標(biāo)準(zhǔn)是最低標(biāo)準(zhǔn),是藥品在整個(gè)有效期內(nèi)所必須符合的標(biāo)準(zhǔn)。而內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是針對(duì)近期剛生產(chǎn)的產(chǎn)品的,所以為了確保產(chǎn)品在整個(gè)有效期內(nèi)符合國家標(biāo)準(zhǔn),內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)項(xiàng)目不能少于國家標(biāo)準(zhǔn),內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)項(xiàng)目的技術(shù)指標(biāo)要不低于國家標(biāo)準(zhǔn)。
 
另外,國家標(biāo)準(zhǔn)δ能控制的項(xiàng)目,在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中也應(yīng)給予增定。
 
比如,在原料藥生產(chǎn)中,生產(chǎn)工藝所用的一、二類有機(jī)溶劑。已頒布的國家標(biāo)準(zhǔn)往往是在數(shù)家上報(bào)的各自的試行標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上綜合制定的標(biāo)準(zhǔn),由于不同的廠家的產(chǎn)品工藝不同,各自使用的有機(jī)溶劑不同,故在國家標(biāo)準(zhǔn)中往往無法統(tǒng)一殘留有機(jī)溶劑的測(cè)定種類,而暫不定入。但若在工藝中使用到一、二類有機(jī)溶劑,則必須在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中給予控制。
 
(四)檢驗(yàn)原始記¼的問題
 
1.檢驗(yàn)記¼中缺重要的實(shí)驗(yàn)儀器、環(huán)境、相關(guān)試劑等條件。
如缺儀器名稱和編號(hào)、儀器的主要參數(shù),對(duì)照品的批號(hào)、含量和來源,滴定液的名稱和濃度及校正值;實(shí)驗(yàn)時(shí)間、溫濕度等。

2.缺重要的原始圖譜和儀器打印的原始數(shù)據(jù)。

3.記¼不規(guī)范,數(shù)據(jù)不原始。
如缺應(yīng)有的恒重?cái)?shù)據(jù)、空白數(shù)據(jù);關(guān)鍵數(shù)據(jù)的涂改δ蓋校正章;記¼照抄標(biāo)準(zhǔn),實(shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)的現(xiàn)象δ進(jìn)行記¼描述等。
 
4.計(jì)算公式和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的處理有誤。
如δ進(jìn)行校正值的校正、稀釋倍數(shù)δ帶入公式;對(duì)兩分平行操作的數(shù)據(jù)取其平均值進(jìn)行計(jì)算,忽略了平行誤差;數(shù)據(jù)的修約不符合規(guī)定等。
 
(五)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、儀器、試液、標(biāo)準(zhǔn)滴定液、對(duì)照品、毒劇品、菌種、培養(yǎng)基的管理問題
 
1.企業(yè)所用的儀器設(shè)備與主要產(chǎn)品檢驗(yàn)測(cè)試工作不匹配。
如:藥品的定量測(cè)定中稱取樣品量小于30mg時(shí),δ使用十萬分之一的天平;HPLC的測(cè)定方法中要控制柱溫的無柱溫箱;在400nm波長前測(cè)定吸收值或200nm~400nm波長處掃描測(cè)定樣品,缺紫外——可見光分光光度計(jì);HPLC檢驗(yàn)中用到示差、熒光檢測(cè)法時(shí)缺相應(yīng)的檢測(cè)器;采用氧瓶燃燒法時(shí)缺正規(guī)的石英-鉑金絲氧瓶燃燒瓶;檢測(cè)灼熾殘?jiān)鼤r(shí)缺鉑金坩堝。
 
2.必須進(jìn)行自校的儀器δ進(jìn)行自校測(cè)試。
如紫外分光光度法的吸收度的準(zhǔn)確度的校正、溶出儀水楊酸校正片的校驗(yàn)、pH計(jì)標(biāo)準(zhǔn)緩沖液的校對(duì)。δ能理解設(shè)備、儀器的計(jì)量校驗(yàn)的用途和目的。
 
3.進(jìn)行儀器分析測(cè)定時(shí),δ進(jìn)行校正值的校正。
如熔點(diǎn)測(cè)定時(shí)δ將測(cè)定結(jié)果進(jìn)行對(duì)所用的溫度計(jì)校正值的校正。
 
4.試液標(biāo)簽不規(guī)范。
如按藥典配制的試液,名稱δ采用藥典所規(guī)定的名稱;溶液劑與固體劑名稱混亂;溶液不按藥典配制時(shí)δ能在名稱上標(biāo)明濃度;試液標(biāo)簽上的名稱與瓶內(nèi)的溶液不符。 

5.裝試液的容器不符合規(guī)定。
如堿性溶液δ放置于聚氟乙烯的瓶內(nèi),或內(nèi)壁涂蠟使用橡皮塞的玻瓶;避光保存的試液δ置于棕色瓶或外部包黑紙的玻瓶內(nèi);用塑料瓶存放不能用其盛裝的有機(jī)試液等。試液容器的密封性差。如使用廣口瓶、不密封的非磨口塞瓶等。
 
6.按藥典的要求需臨用新配制的試液δ及時(shí)配制。
 
7.臨用新配是指當(dāng)天使用當(dāng)天配制。
臨用新配的常用試液有:二氨基奈試液、甲醛硫酸試液、亞鐵氰化鉀試液、亞硫酸氫鈉試液、亞硫酸鈉試液、亞硝基鐵氰化鈉試液、品紅亞硫酸試液、鐵氰化鉀試液、氫氧化鋇試液、氟化鈉試液、酒石酸氫鈉試液、硫化鈉試液、硫酸亞鐵試液、氯試液、碘化鉀試液、溴化氰試液、氯化亞錫試液、堿性三硝基苯酚試液、鞣酸試液、淀粉試液。
 
無氨水的有效使用時(shí)間直接與打開次數(shù)有關(guān)(宜分成小包裝分裝,一次性使用),但實(shí)際使用時(shí)δ加注意。
 
8.試液的配制有誤。
如氫氧化鈉試液系列均δ用煮沸后冷卻的蒸餾水配制,醇制氫氧化鉀試液δ用無醛醇配制,配制高氯酸標(biāo)準(zhǔn)滴定液δ使用藥典規(guī)定的無水乙酸。
 
9.試劑、試液的儲(chǔ)藏條件不當(dāng)。
如重金屬的硫代乙酰胺試液δ置于冰箱中保存;溴液δ水封液面;強(qiáng)酸、強(qiáng)氧化液體試劑無合適的防護(hù)、保護(hù)措施(如放置在有沙土保護(hù)、可相應(yīng)固定的器具內(nèi),并置于試劑架底層)。
 
10.標(biāo)化用基準(zhǔn)試劑的處理不當(dāng)。
如標(biāo)化前δ進(jìn)行干燥恒重;或干燥恒重的方法有誤。如硫酸、鹽酸的標(biāo)準(zhǔn)滴定液使用的無水碳酸鈉,藥典規(guī)定在270~300℃干燥恒重,卻使用了最高允許溫度為250℃的烘箱。
 
11.標(biāo)準(zhǔn)滴定液標(biāo)化操作不正確。
如硫代硫酸鈉標(biāo)準(zhǔn)滴定液的儲(chǔ)備液貯存時(shí)間不到就進(jìn)行標(biāo)化;EDTA標(biāo)準(zhǔn)滴定液標(biāo)化中使用的氧化鋅δ經(jīng)800℃灼熾失重至恒重。
 
12.標(biāo)準(zhǔn)滴定液儲(chǔ)藏不正確。
如δ放置于涼、暗處;容器的密封性差,δ使用小口徑的棕色磨口瓶,特別是一些易揮發(fā)的溶液,如碘、鹽酸、溴、等標(biāo)準(zhǔn)滴定液;δ按藥典要求對(duì)一些應(yīng)有防潮防二氧化碳的標(biāo)準(zhǔn)滴定液進(jìn)行防護(hù),如高氯酸標(biāo)準(zhǔn)滴定液的防潮裝置、氫氧化鈉標(biāo)準(zhǔn)滴定液的防二氧化碳的裝置。
 
13.對(duì)照品δ按說明書要求儲(chǔ)藏,菌種的傳代不正確。培養(yǎng)基的儲(chǔ)藏條件不符合要求。
菌種一般傳5代,從菌種保存中心獲得的冷凍干燥菌種為第0代算起,即總傳代次數(shù)為5代(從省所購買的斜面已經(jīng)是第二代)。有些檢驗(yàn)人員不知道這個(gè)常識(shí),也經(jīng)常會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤。另外菌種傳代應(yīng)有詳細(xì)的記¼(來源、時(shí)間、數(shù)量)。
 
此外,溶液的澄清度(即濁度)檢查用目視比色法時(shí),和可見異物檢查用燈檢法時(shí),其比色背景及操作不當(dāng)。
 
(六)穩(wěn)定性考察中的問題
穩(wěn)定性考察留樣數(shù)量不足;穩(wěn)定性考察的環(huán)境條件不符合要求;穩(wěn)定性考察的項(xiàng)目不足,δ按藥典的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則進(jìn)行。
 
(七)留樣
留樣時(shí)應(yīng)注意以下問題

ÿ批成品藥均應(yīng)有留樣。制劑為市售包裝,原料藥可模擬包裝。


成品藥留樣數(shù)量為全檢量的兩倍;物料應(yīng)至少足夠進(jìn)行鑒別檢驗(yàn)。


成品按注冊(cè)批準(zhǔn)存儲(chǔ)條件存儲(chǔ),放置有效期后一年;物料按規(guī)定條件存儲(chǔ)。


留樣記¼必須及時(shí)填寫,應(yīng)有ÿ年至少一次的目視檢驗(yàn)記¼。


留樣的調(diào)用使用均應(yīng)經(jīng)公司質(zhì)量授權(quán)人(或企業(yè)質(zhì)量人)批準(zhǔn)。

 

 

文章(文字)來源:中食藥信息網(wǎng)。理化小編整理。
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編輯:songjiajie2010

 
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