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持續(xù)穩(wěn)定性試驗條件,20℃±2℃還是25℃±2℃?

放大字體  縮小字體 發(fā)布日期:2023-01-10
核心提示: 對已上市藥品進行持續(xù)穩(wěn)定性考察,是保證藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重要手段。然而,對于藥品標準規(guī)定“陰涼貯存”
 對已上市藥品進行持續(xù)穩(wěn)定性考察,是保證藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重要手段。然而,對于藥品標準規(guī)定“陰涼貯存”的藥品,目前卻沒有與藥品標示貯存條件相對應的長期穩(wěn)定性試驗標準條件。對陰涼貯存藥品的持續(xù)穩(wěn)定性考察該如何進行,在企業(yè)從業(yè)人員和藥品監(jiān)管人員中也有不同的認識。本文對此試析一二。

 

20℃±2℃還是25℃±2℃?

 

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2010年版,以下簡稱GMP)是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則。《藥品管理法》第四十三條明確規(guī)定:“從事藥品生產(chǎn)活動,應當遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,建立健全藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系,保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求”。

 

現(xiàn)行GMP條款第十章“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”中,整個第三節(jié)內(nèi)容都是針對持續(xù)穩(wěn)定性的考察,具體規(guī)定了持續(xù)穩(wěn)定性考察的各項要求:第231條明確了持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的,第234條規(guī)定了持續(xù)穩(wěn)定性考察方案的具體內(nèi)容:

 

第二百三十一條 持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量,以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題(如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化),并確定藥品能夠在標示的貯存條件下,符合質(zhì)量標準的各項要求。

 

第二百三十四條 持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應當涵蓋藥品有效期,考察方案應當至少包括以下內(nèi)容:

(一)每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù);

(二)相關(guān)的物理、化學、微生物和生物學檢驗方法,可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法;

(三)檢驗方法依據(jù);

(四)合格標準;

(五)容器密封系統(tǒng)的描述;

(六)試驗間隔時間(測試時間點);

(七)貯存條件(應當采用與藥品標示貯存條件相對應的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件);

(八)檢驗項目,如檢驗項目少于成品質(zhì)量標準所包含的項目,應當說明理由。

 

此處,對考察樣品的貯存條件規(guī)定為:應當采用與藥品標示貯存條件相對應的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件。

 

2020年版《中國藥典》四部 9001 原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導原則 中規(guī)定,穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗,其中長期試驗供試品貯存條件為“溫度 25℃±2℃或溫度30℃±2℃”,對于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。

 

按照《中國藥典》凡例規(guī)定,藥品的貯存條件陰涼為不超過20℃,常溫(室溫)系指10℃~30℃。對于藥品標準規(guī)定常溫貯存的藥品,做持續(xù)穩(wěn)定性考察選擇《中國藥典》長期試驗所規(guī)定的溫度,選擇上述任一溫度即可;但對于藥品標準規(guī)定陰涼貯存的藥品,卻沒有與藥品標示貯存條件相對應的長期穩(wěn)定性試驗標準條件。無論選哪個溫度都超出標示的貯存溫度,企業(yè)該如何選擇呢?

 

 

監(jiān)管人員意見不一

 

在工作中發(fā)現(xiàn),不只是企業(yè)有困惑,檢查員中觀點也不統(tǒng)一。

 

一種觀點認為:對于陰涼貯存藥品的持續(xù)穩(wěn)定性考察,可按照《中國藥典》(2020年版)長期試驗供試品貯存條件,選擇25℃±2℃來做。持此種觀點的人認為,這樣做才符合GMP及藥典的要求。至于超出了藥品標準規(guī)定的不超過20℃的貯存溫度,則可認為是在做挑戰(zhàn)試驗——如果25℃條件下都合格,陰涼條件就更沒有問題了。

 

另一種觀點則認為,陰涼貯存藥品的持續(xù)穩(wěn)定性考察應選擇20℃±2℃的條件來做。實踐中持有此觀點的企業(yè)從業(yè)人員和檢查員不在少數(shù),此觀點的理由主要來自于國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(以下簡稱藥審中心)2017年8月30日作出的一則回復:對做持續(xù)性穩(wěn)定性考察是按照質(zhì)量標準的貯存條件,還是按照藥典長期試驗的規(guī)定進行,需要結(jié)合研發(fā)申報時的資料,如當時在25℃±2℃進行的長期穩(wěn)定性研究則應保持一致,其他情況建議在溫度20℃±2℃條件下開展。

 

 

還有人則建議,企業(yè)可在不同溫度下分別進行藥品的持續(xù)穩(wěn)定性考察,既可以規(guī)避法律風險,又能達到實際考察的目的。但這樣也會給企業(yè)帶來資源的浪費,增加無效勞動,以及易帶來管理混亂、影響質(zhì)量管理體系有效運行的風險。

 

 

充分理解持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的

 

按照《藥品管理法》要求,企業(yè)應依照GMP要求組織生產(chǎn),最大限度地避免藥品生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染,降低各種差錯的發(fā)生,保證的藥品質(zhì)量。GMP條款很多,包括正文及十幾個附錄,有些規(guī)定比較原則,有些則比較具體。筆者認為,正確理解運用GMP要把握好目的性,對有爭議的條款先不要想“怎么去做”,先弄清楚這么要求的目的是什么。

 

以本文探討的問題為例,要先理解做持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的,是為了確定藥品在標示的貯存條件下是否符合質(zhì)量標準的各項要求在超出標示的貯存條件下,比如按照GMP要求,陰涼貯存藥品在25℃±2℃條件下做持續(xù)穩(wěn)定性考察,雖合法但不合理,做出來的結(jié)果也就失去了做持續(xù)穩(wěn)定性考察的意義。然而,藥審中心的回復并不具有法律效力,如按照上文藥審中心的回復,對陰涼貯存藥品采取20℃±2℃條件下開展持續(xù)穩(wěn)定性考察,又陷入了“合理但不合法”的局面。

 

而且,按照GMP要求,某些情況下應當額外增加批次數(shù),如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品,重新加工、返工或回收的批次,都應當考慮列入考察,對不符合質(zhì)量標準的結(jié)果或重要的異常趨勢進行調(diào)查,必要時應當實施召回。有文章稱“溫度和濕度的變化會影響藥品的有效期,有試驗顯示溫度升高2℃,產(chǎn)品的有效期將會縮短20%”。如果按長期試驗的25℃±2℃來做,結(jié)果不符合質(zhì)量標準或有重大不良趨勢的可能性更大,如出現(xiàn)不符合質(zhì)量標準的結(jié)果,企業(yè)是否該采取措施?

 

此外,持續(xù)穩(wěn)定性考察的對象是已上市藥品;至于上文有人提出的“挑戰(zhàn)試驗”,那是藥品上市前研究的事情,更不是持續(xù)穩(wěn)定性考察關(guān)心的問題。

 

 

建議:在GMP中增加特殊性規(guī)定

 

GMP規(guī)定持續(xù)穩(wěn)定性考察樣品的貯存條件,“應當采用與藥品標示貯存條件相對應的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件!薄撘(guī)定本身沒有問題。

 

長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件下進行,試驗的對象主要是研發(fā)申報階段的藥品,目的是確認影響因素試驗和加速試驗的結(jié)果,明確藥品穩(wěn)定性的變化情況,為制定藥物的有效期提供依據(jù)。但藥典的長期試驗,除上述提到的溫度25℃±2℃或溫度30℃±2℃,還規(guī)定對溫度特別敏感的藥物可以在溫度5℃±3℃的條件下放置;對擬冷凍貯藏的藥物,長期試驗可在溫度-20℃±5℃下放置。這幾個溫度分別對應于貯存條件為常溫(10℃~30℃)、冷處(2℃~10℃)、冷凍,唯獨沒有與陰涼貯存(不超過20℃)相對應的條件。我國藥典中長期試驗的溫度25℃±2℃或溫度30℃±2℃,是根據(jù)國際氣候帶制定的,符合我國自然地理特點。

 

藥典的長期試驗主要是研發(fā)申報階段為確定藥品的有效期而做。既然藥典的長期試驗中沒有與陰涼貯存藥品對應的溫度條件,而我國陰涼貯存的藥品占比又很大,就需要對GMP條款進行修改。

 

有人建議,對GMP第234條考察樣品的貯存條件修改為:應當采用與藥品標示貯存條件相對應的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標準條件,貯存條件為陰涼的藥品在溫度20℃±2℃條件下開展。即增加對陰涼貯存藥品持續(xù)穩(wěn)定性考察的特殊性規(guī)定,從而解決實踐中合法不合理或合理不合法的問題,更好指導藥品從業(yè)人員合規(guī)開展工作,更好保障人民群眾用藥安全。

編輯:songjiajie2010

 
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